阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，65岁以上老年人的患病率通常为10%，85岁以上人群的患病率约为50%。目前还没有有效治疗AD的方法。

  正常衰老过程中认知能力会下降，尽管老年人经常患AD，但它并不是正常衰老的一部分，目前还不清楚导致AD的确切原因。一些风险因素可能会使人更容易患AD，而年龄是最突出的因素。

  中科院深圳理工大学（筹）讲席教授叶克强团队最新发表的一项成果表明，AD和寿命长短是由同一因素决定的。研究团队在以往的研究理论基础上，提出AD与人的预期寿命均受大脑中的“C/EBPβ/AEP”神经信号通路影响。日前，相关成果发表于《科学进展》。

  AD与衰老有共因

  此前，叶克强团队基于过去十多年发表的上百篇论文，提出了一种全新的理论假设：大脑中存在一条“C/EBPβ/AEP神经信号通路”，该通路的激活是导致AD等神经退行性疾病发生的核心因素。

  而这条影响AD的神经信号通路也影响着寿命的长短，其中，关键转录因子C/EBPβ发挥着重要作用。

  C/EBPβ起着调节营养代谢、能量稳态和脂肪分化的作用，它能增加脑细胞中某些蛋白质的水平；而AEP是一种酶，它可将一些蛋白质剪切，这些片段的逐渐聚集会引发AD，逐步破坏患者的记忆和思维能力，最终影响其日常生活能力。

  研究团队发现，C/EBPβ可能在决定寿命长短中发挥作用，它介导了多种与年龄相关的基因，并且其表达水平在老化的神经细胞中急剧升高。

  为探索C/EBPβ在衰老神经细胞中的作用，叶克强团队构建了一个小鼠模型，该模型可以选择性地在大脑神经元中过度表达C/EBPβ以模仿衰老的动物。

  研究发现，小鼠的寿命以基因剂量依赖的方式发生变化。通常情况下，小鼠正常预期寿命为24~28个月，携带一份过表达C/EBPβ的小鼠寿命为12~18个月，携带两份过表达C/EBPβ的小鼠寿命为5~9个月。相比之下，减少一份C/EBPβ基因表达可将小鼠寿命延长至30个月以上。此外，神经细胞中C/EBPβ过表达的小鼠表现出了认知功能受损，类似于年迈大脑中的痴呆表现。

  这说明，影响AD的关键转录因子C/EBPβ对寿命的长短也有影响，C/EBPβ基因表达更高的小鼠寿命更短，而携带更少C/EBPβ基因的小鼠则寿命更长。

  抑制AEP，延缓衰老

  另一方面，研究者发现，C/EBPβ转基因小鼠表现出了明显的神经兴奋，这一现象与大量抑制性的GABA神经元损失有关。

  GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，其缺失是AD的重要临床症状。随着AD的加重，大脑中的C/EBPβ/AEP会呈现一定程度的升高，导致患者大脑中的GABA神经元选择性死亡。叶克强表示，AD患者中GABA和GABA神经元的减少可能是神经过度活跃的原因，病人表现为癫痫发作，这与在C/EBPβ转基因小鼠中观察到的情况类似。这进一步表明，人类寿命和记忆储存与C/EBPβ/AEP信号通路密切相关。

  随着年龄的增长，人大脑中C/EBPβ的表达也会升高，60~84岁时达到顶峰，85岁以后则下降。AEP是C/EBPβ的下游产物，更加长寿的个体通常在神经细胞中表达较少的AEP，而寿命稍短的个体则表达较多的AEP。

  线虫研究显示，神经兴奋会随年龄的增长而增加，而抑制神经兴奋可增加寿命。研究发现，神经细胞中高表达C/EBPβ基因或AEP蛋白酶会缩短生命周期，而其在肌肉中的高表达则没有产生影响。与小鼠类似，在线虫中敲除C/EBPβ基因或AEP蛋白酶可延长生命周期。研究者使用药物抑制线虫大脑中的AEP蛋白酶，延长了其生命周期，这表明特定药物制剂可适当减缓衰老进程，延长寿命。

  研究团队还发现，C/EBPβ/AEP信号通路与人脑中的胰岛素信号呈负相关。在70~80岁的人中，胰岛素信号最低，C/EBPβ/AEP信号通路活跃达到顶峰。然而，在更加年长的人中，C/EBPβ/AEP信号通路的活性下降，大脑中的胰岛素信号活性上升。

  “我们将进一步深入研究，以期通过药物抑制AEP治疗AD患者，延缓衰老进程，延长人类寿命。”叶克强说。