3月24日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员傅雄飞团队发表于《自然-化学生物学》的研究，通过定量实验和数理模型手段，深入探究了经典人工合成基因线路“拨动开关”的表观状态对细胞生长速率变化的响应，并揭示了这一现象背后的机制。该研究成果有助于更好理解细胞生长速率对细胞命运决定的全局调控，并为合成生物技术应用提供了新的研究思路。

  合成“基因开关”编码细胞命运

  细胞命运受基因表达、信号传导、生长环境等多种因素影响。由于缺乏对其全局、量化和理论层面的深入理解，了解和预测细胞命运走向成为生物科学领域的一个挑战。而近年发展起来的定量生物学及合成生物学，为应对上述挑战提供了新思路。

  早在2000年，合成生物学先驱James Collins就构建了“基因拨动开关”基因线路。这种基因线路仿照了生物发育过程中广泛存在的基因网络调控逻辑，并用人工合成的方式进行了重构。该基因线路通过不同诱导剂的刺激，可以控制细胞状态的切换，在撤走诱导剂后细胞能维持当前状态不变，就像双向拨动开关一样。

  在细胞的生长和分化过程中，细胞的分化导致其形态变化、功能特化，这一过程往往伴随细胞生长速率的变化，因此很难将细胞生长速率作为单独的变量，评估它对细胞命运决定过程的影响。而人工合成的“拨动开关”基因线路的状态切换并不影响细胞生长速率，使得该基因线路恰好成为研究相关问题的“利器”。

  受细菌生理学研究工作的启发，研究团队观察了基因开关在不同细胞生长速率条件下的双稳态性。实验结果表明，“基因开关”的双稳态性与细胞生长速率存在关联。当细胞生长速率大于一定阈值时，“拨动开关”呈现双稳态性；当细胞生长速率小于一定阈值时，“拨动开关”的双稳态性出现了分岔。这表明在细胞命运决定的过程中，生长速率的变化可能引起基因调控网络的稳定状态变化，从而左右细胞命运走向。

  为了深入探究细胞生理状态变化如何主导细胞命运决定过程，科研团队定量表征了不同生长状态下“拨动开关”中两个阻遏蛋白的表达水平，发现尽管两者的表达水平总体呈现与细胞生长速率负相关的趋势，但表达速率的最大峰值以及相对变化值不同。利用数理模型，科研团队评估了这种不一致的生长速率依赖的基因表达模式对“拨动开关”稳定状态的影响，并证明了基因表达的生长速率依赖性给“拨动开关”的双稳态性带来了分岔可能。

  “细胞分裂后可以呈现不同的表型。该研究第一次将生长速率与细胞命运连接，为未来设计由生长速率直接或间接控制细胞表型的研究提供了定量理论依据和实施方案。”香港浸会大学教授汤雷翰说。

  细胞命运决定新机制

  细胞的生命活动过程是一个非平衡系统。那么，细胞命运的决策是如何在变动的环境下发生的？

  科研团队通过扰动细胞生长速率来探究这一问题。通过动态改变培养基成分，研究人员实现了细胞生长速率切换，并实时追踪细胞群体状态。团队利用势能景观图定量研究了不同生长速率下基因表达的噪声对细胞命运决定的影响。

  研究发现，当细胞生长速率较慢或者较快时，势能景观中两个稳定态之间的能垒较低，这意味着细胞更容易因噪声而发生状态切换。

  通过细胞生长扰动实验，研究人员观察到了两种不同的细胞命运决定方式：一是确定性机制，基因调控网络的稳态性质变化会引起整个细胞群体发生状态切换；二是通过噪声驱动，细胞群体在临界点附近发生状态跳转，以控制部分群体发生状态切换。

  该研究充分运用了定量合成生物学手段，通过数理模型分析和实验验证阐明了双稳态基因线路中状态选择与生长速率间的关系，为细胞命运决定机制研究提供了新见解。同时，该研究指出了一种细胞生理状态对合成基因线路影响的可能机制，可用于指导设计更加抗干扰、可预测的基因线路。

  中国科学院院士、分子微生物学家赵国屏评价说，该研究从创新视角研究细胞命运的调控机制，为通过合成生物方法定量控制细胞命运用于医学和工业领域提供了新思路。

  研究人员表示，定量合成生物学通过定量解析与合成重构相结合的研究范式，有望推动生命科学研究从定性、描述性、局部性研究，向定量、理论化和整体化研究变革。

  “我们致力于践行这种研究范式，通过量化实验和数学模型增加对生命体系的理解，并应用合成生物学技术解析生命系统机制。”论文通讯作者傅雄飞说。