2021年一季度刚刚扭亏为盈，君实生物强劲的业绩增长点——新冠治疗药物埃特司韦单抗（etesevimab，JS016） 就被美国停用了。

  6月28日，君实生物公告称，美国疾控中心（CDC）近日监测到新冠病毒的伽马突变株（最先于巴西确认）及贝塔突变株（最先于南非确认）在美国的总比例已超过11%并呈上升趋势，美国政府相关部门于6月25日宣布在美国暂停供应双抗体疗法直至另行通知。

  截至发稿，该双抗体疗法仍在美处于暂停供应状态。这意味着，其应对伽马突变株和贝塔突变株的疗效或并不显著。该双抗体疗法由君实生物的埃特司韦单抗1400mg和礼来的巴尼韦单抗（bamlanivimab，LY-CoV555）700mg构成，两种药物联用可以降低由于病毒变异导致免疫逃逸的概率，避免单药耐药。

  目前，新冠病毒已产生多种变异，流传最广、影响最大的包括四种：在英国出现的阿尔法突变株（B1.1.7）、在南非出现的贝塔突变株（B.1.351）、在巴西出现的伽玛突变株（P.1）以及近期在印度被发现的德尔塔突变株（B.1.617.2）。一位不具名科研人员告诉《华夏时报》记者，不同的新冠中和抗体药物靶向不同的表位，所以应对不同的变异病毒效果存在差异。可能有些抗体药物对一种突变株会产生耐药，但是对于另外一种突变株还有疗效。

  君实生物的埃特司韦单抗正属于此。根据一些已发表的文献结果，针对几种主流变异病毒，埃特司韦单抗对阿尔法突变株、卡帕突变株（B.1.617.1）有中和能力，但是对于贝塔突变株和伽玛突变株可能产生免疫逃逸。

  自6月以来，君实生物A股一度回撤约25%。7月9日开始企稳回升，截至7月13日，报收75.44元/股，市值为687亿元。

  新冠抗体药难敌变异病毒？

  埃特司韦单抗属于中和抗体药物。中和抗体由康复患者血清中分离获得，针对新冠病毒刺突蛋白（Spike）受体结合域（RBD），包裹其侵入细胞的功能区域，可有效阻碍病毒对细胞的感染过程。

  由于具有研发快，特异性强，副作用相对较小，疗效确切性强的特点，中和抗体可快速应对突发的大规模流行感染。同时，中和抗体具有治疗与预防双重作用。对比疫苗需要长达两个月方能产生免疫反应，直接注射中和抗体产生的预防效应立竿见影，且能保证免疫力弱、自产抗体慢的老年人群体也能产生足够的免疫响应。

  目前，美国获批的紧急使用授权的中和抗体药物多为双抗体疗法，即由两款单药组合而成，这样可以靶向新冠病毒 S 蛋白 RBD不同位点，有效防止免疫逃逸，比如再生元的REGN-COV2（casirivimab 和 imdevimab），以及埃特司韦单抗和礼来的巴尼韦单抗，用于治疗轻中度新冠肺炎患者。

  根据3月11日，礼来公布的BLAZE-1研究III期临床试验新数据，接受埃特司韦单抗和巴尼韦单抗双抗体治疗的患者，共发生4起新冠肺炎相关住院和死亡事件，接受安慰剂治疗的患者则发生了15起，双抗体治疗使相关事件发生风险降低了87%，双抗体疗法显示出关键次要终点的统计学显著改善。

  不过，对于部分变异病毒，中和抗体药物的疗效受到影响。最早被美国叫停的是礼来的巴尼韦单抗单药。4月16日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布撤回巴尼韦单抗的紧急使用授权，因为该药物治疗新冠变异病毒的有效率不足。

  FDA 在声明中称，经过对数据的持续分析，因为对巴尼韦单抗有抗药性的变异病毒增加，仅仅使用该药物治疗新冠肺炎感染者造成“治疗失败的风险越来越高”。使用该药物的益处已不再超过风险，已经不符合紧急使用授权条件。

  该消息一度为君实生物带来利好。因为巴尼韦单抗虽然单药疗效不足，但其与埃特司韦单抗组成的双抗体疗法依然有效。此前礼来与美国政府签订的巴尼韦单抗购买协议，将过渡为双抗体疗法，预计在今年6月前过渡完成。所以埃特司韦单抗订单激增。

  根据此前披露的双抗体疗法购买协议，10万剂价值2.1亿美元，以此计算，每剂双抗体疗法价格为2100美元，包括700 mg的巴尼韦单抗与1400 mg的埃特司韦单抗。美国国防部官网显示，礼来曾于3月份获得25.2亿美元订单，在9个月内提供120万剂。此外美国政府表示，还将继续追加购买110万剂。

  一位接近君实生物的高层人士曾向《华夏时报》记者透露，对于该双抗体疗法，公司与礼来将按照1：1比例进行销售分成。这意味着，仅凭借埃特司韦单抗全年销售的分成和里程碑付款，就将让君实生物获得丰厚回报。

  德尔塔突变株间接带来机会

  根据君实生物2021年一季报，公司首度实现扭亏为盈，营收16.15亿元，单季度环比增长176.58%，归母净利润3.773亿元，单季度环比增长168.24%。君实生物称，“营收增长主要系报告期内新增特许权收入、技术许可收入”。

  但没想到，仅仅过了不到3个月，双抗体疗法亦因为对变异病毒疗效不足，而被美国叫停。不过幸运的是，这次仅为“暂停供应”，而非像巴尼韦单抗一样，被FDA撤回在美国的紧急使用授权。

  或受此消息影响，6月28日后的九个交易日，君实生物股价呈下跌趋势，从82.03元/股，回撤至71.52元/股。对此，君实生物方面告诉《华夏时报》记者，目前除了美国之外，双抗体疗法在其他授权地区还在正常使用，比如意大利。

  值得注意的是，虽然对贝塔突变株和伽玛突变株可能产生免疫逃逸，但是2021年6月，国际权威学术期刊《细胞》证实，双抗体疗法对于阿尔法突变株、卡帕突变株仍有中和能力。

  而对于来势汹汹的另一主流变异病毒——德尔塔突变株（B.1.617.2），有研究表示，埃特司韦单抗亦有效果。这意味着，君实生物在未来仍有机会扳回一局。

  德尔塔突变株与卡帕突变株虽然都属印度变种，但是卡帕在刺突蛋白上有E484Q、L452R、Q1071H三处突变，而德尔塔不存在E484Q，却有T478K突变，该突变与高感染率有关。

  德尔塔突变株不仅引燃了印度新一轮疫情，并向全球其他国家与地区快速扩散。科研人员认为，德尔塔突变株的传播能力很可能是阿尔法突变株的1.5倍，阿尔法的传播力本身已是原始毒株的1.5倍。以英国为例，4月起，德尔塔突变株在新增感染病例中占比不断增加。5月5日至12日，短短七天，德尔塔突变株在英国新增病例的测序监测中占比已经超过了20%。6月2日至9日，又过了七天，德尔塔突变株占比已经达到了新增病例的90%。

  今年6月，法国巴斯德所在《自然》周刊上刊发了一项研究。科研人员将德尔塔突变株感染者体内分离出了活病毒，用于评估中和抗体药物对德尔塔中和活性的下降水平。研究结果显示，礼来的巴尼韦单抗对德尔塔活病毒的中和活性显著下降，而埃特司韦单抗仍对其保持较好的中和能力，甚至要优于对阿尔法突变株的中和能力。

  正在研发“升级版”中和抗体药物

  值得一提的是，根据国盛证券研报，君实生物还有一款升级的新冠中和抗体药物即将申报。关于该药物的更多信息，君实生物尚未对外披露。但可以确定的是，该药物至少会覆盖埃特司韦单抗存在免疫逃逸的变异病毒，也就是伽马突变株和贝塔突变株。

  研发升级版中和抗体药物的技术难度如何？有业内人士向本报记者坦言，这要看新研发的抗体药物是基于此前进行改造的抗体，还是重新筛选的抗体，前者的研发会快一点。

  不过，即使申报临床，该药物也很难达到埃特司韦单抗当时的研发速度。一方面，埃特司韦单抗还在海外使用，另一方面，国内疫情也已经渐渐平息，君实生物很难投入过多资源将其作为首推项目，更大的可能性是按部就班正常推进。

  这也意味着，君实生物已经进入了中和抗体药物研发竞赛的下半场。上述科研人员告诉本报记者，企业在这个阶段，会重点去做“更广谱”的药物。

  与此同时，还有一大批“后来者”正在申报临床的路上，包括绿叶制药、复宏汉霖、济民可信集团、神州细胞(58.180, -1.02, -1.72%)、腾盛博药等，大有扎堆之势。6月15日上午，港股上市公司绿叶制药宣布，其附属公司博安生物已就其新冠中和抗体新药LY-CovMab向FDA提交Ⅱ期临床试验申请，评估其在轻中度新冠患者中的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性。

  目前来看，如何防止因病毒突变导致的中和抗体失效，依旧是横亘在这些企业面前的难题。根据绿叶制药披露的公告，LY-CovMab对阿尔法突变株有较好的中和活性。并未提及其他变异病毒。

  兴业证券(9.170, 0.04, 0.44%)在2020年9月发布的一份研报中称，中和抗体是一个“百亿美元蓝海级市场”，假设新冠疫情持续到2021年末，其预计中和抗体的商业化市场空间可达69-146亿美元。其中欧美发达国家市场空间更大，达到 54-110亿美元。

  兴业证券认为，中和抗体的利润空间广阔，且赛道玩家相比疫苗更少。不过，实际市场空间主要取决于中和抗体的定价及各企业的放量速度。